最近降脂药的开发十分火爆。10月1日，esperion therapeutics的一个新型降脂药etc-1002在一个中期临床实验中不仅超越了默克的zetia（通用名：ezetimibe），更重要的是这两者的复方组合表现更好的降脂效果。10月2日，《柳叶刀》（lancet）报道了安进pcsk9抑制剂evolocumab的两个关键临床结果（rutherford-2和tesla partb）。在一个随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床实验中（rutherford-2），evolocumab配以他汀类降脂药或zetia，能把家族性杂合子高胆固醇血症（fh）患者的ldl水平降低60%，而这类患者即使采用大剂量的他汀类药物配以zetia治疗，通常也无法把患者的ldl水平下调至推荐的水平。后一个tesla partb实验招募了更严重并罕见的纯合子高胆固醇血症患者，并能把这类患者ldl的水平降低31%，且治疗组不良反应没有明显加重。除此之外，在有18000受试者参与的头对头比较他汀类药simvastatin（辛伐他汀）和vytorin（辛伐他汀和zetia的组合）发生急性冠脉综合征风险的临床结果（improve-it）预计在11月17日报道。福布斯分析家认为这些结果会导致降脂药开发的重大变革。
他汀类药物是目前治疗高胆固醇症的一线药物，不仅能有效地下调低密度脂蛋白胆固醇（“坏”胆固醇或ldl）的水平，也在多个大型临床中验证了降低心血管疾病风险的疗效。自去年11月美国心脏协会（aha）和美国心脏病学院（acc）发布新的“降低低密度脂蛋白胆固醇药物使用指南”以后，大部分业内专家相信他汀类药物短期内将持续充任高胆固醇治疗的一线药物。表明新药研发从血液指标向治疗疾病移动的大趋势。但是尽管他汀类药物是降脂领域的重大突破，但约五分之一的患者对这类药物有不同程度的抗药性，且不少服用者产生肌肉酸痛、健忘等副作用。而且还有极少的一部分患者对他汀类药物完全不能耐受。除此之外大约有三分之一的高危患者采用阿斯利康的crestor、以及辉瑞lipitor的不同仿制药治疗，但无法把ldl控制在一个合理的范围。所以，新型降脂药的研发一直深受厂家青睐。
目前最炙手可热的降脂靶点首推前蛋白转化枯草杆菌9（pcsk9）抑制剂。这类药物不仅提供一种新的治疗模式，而且降低ldl的幅度最高，大约是他汀类药物的两倍。到目前几乎所有公布的3期床数据都是积极的，被认为是自lipitor和zocor等他汀类药物之后降脂研究领域取得的最大进步。代表性的晚期临床开发有安进的evolocumab（amg145）、赛诺菲的alirocumab、和辉瑞公司的bococizumab等。其中evolocumab已经在8月28日向美国fda提交了生物制剂许可申请（bla）。因为赛诺菲拥有来自biomarin的优先评审奖券，如果能如愿在年底完成申报，也还有希望竞争第一个上市的pcsk9抑制剂。辉瑞的bococizumab和安进、赛诺菲的pcsk9抑制剂相比虽然慢了半拍，但bococizumab的outcome临床实验可能最早结束，再加上因为销售立普妥的经验和医生资源也有可能后来居上。
虽然大部分人相信pcsk9抑制剂明年在美上市已经没有什么悬念，但这些晚期开发的都是单克隆抗体，必须注射给药。这样给一天一次的新型口服制剂etc-1002带来了一定机会。在一个有348位高胆固醇症患者参与的中期实验中，治疗组每天配给180毫克的etc-1002，12周后患者的ldl水平平均下调30%，略高于zetia对照组的27%，但具有统计学区分。根据以往数据，etc-1002的疗效和强效他汀类药物（比如lipitor和crestor）相比稍差，降脂效果也大约只有pcsk9抑制剂的一半。但是高剂量的etc-1002和zetia的复方组合能平均下调ldl水平48%，联合用药的低剂量组也能把患者的ldl水平平均下降43%。
etc-1002是首个atp-柠檬酸裂解酶（acl）抑制剂以及和其互补的ampk的激动剂，能抑制肝脏的胆固醇合成并提高ldl受体的表达从而降低血液胆固醇水平。虽然etc-1002降低ldl的效果比强效他汀类药物稍差，但可以和zetia联合使用并表现更好的疗效。除此之外，估计etc-1002价格上也会比生物制剂pcsk9抑制剂便宜。而且是每天一次口服，和针剂相比有一定优势。虽然还不知道etc-1002是否能降低心血管疾病发病的风险，但在这个中期实验中，治疗组患者心血管病炎症的标记物c反应蛋白低于zetia对照组。常见不良反应包括普通感冒的症状和上呼吸道感染。和肌肉相关不良反应的发生率和zetia相仿。按照esperion的ceo tim mayleben，明年年底将开展etc-1002含有4000患者的3期临床。
药源认为，预定下个月在美国心脏协会年会上报道的improve-it临床结果会对降脂药的开发产生深远影响。虽然大部分相信ldl水平和心血管疾病发生风险的相关性，但zetia已经上市12年，这是首次评价其心血管outcome的大型实验。也是第一个直接证明ldl-c和心血管事件风险的大型实验。其结果能影响fda是否采用ldl作为心血管事件的替代终点。如论如何，监管审批从血液指标向疾病终点偏移是一个无容置疑的大趋势。
来源：美中药源
